Kisiel888
Administrator
Dołączył: 24 Sty 2006
Posty: 34
Przeczytał: 0 tematów
Ostrzeżeń: 0/5
Skąd: Borek
|
 Wysłany: Śro 22:02, 25 Sty 2006 Temat postu: Nowotwory |
|
|
Molekularne podstawy powstawania nowotworów
Jakie uszkodzenia genetyczne są przyczyną powstania raka?
Czym komórki nowotworowe różnią się od prawidłowych?
W literaturze naukowej można znaleźć wiele wyliczeń różnic pomiędzy komórką normalną i nowotworową. W sumie sprowadzają się one do tego, jak regulowane są podziały komórki. Komórka nowotworu dzieli się w zasadzie autonomicznie; w komórce normalnej podziały są regulowane bardzo precyzyjnie. Po to, by normalna komórka stała się komórką nowotworową, musi zajść w niej przynajmniej kilka zmian. Dla większości nowotworów nie są jeszcze znane wszystkie zmiany w ich materiale genetycznym. Zmiany te albo uaktywniają, albo unieczynniają geny związane w szerokim sensie tego słowa z regulacją podziału komórki. Geny te mogą kodować białka działające w cyklu komórkowym, przekazywaniu sygnałów pomiędzy komórkami, regulacji transkrypcji, procesach naprawy DNA itp. itd. Bardzo ogólnie geny te dzieli się -zgodnie z tradycją - na onkogeny i supresory nowotworów. Ten podział w zasadzie opiera się na tym, czy w nowotworach brak jest produktu genu (wtedy stosuje się nazwę supresory nowotworów) czy też wręcz przeciwnie - w nowotworach obecne są zmutowane, nadmiernie aktywne produkty genu (wtedy mówi się o onkogenach). To rozróżnienie nigdy nie było zbyt szczęśliwe, ale chyba już się przyjęło.
Wiele z genów z grupy onkogenów wykryto, ponieważ ich kopie występują w genomach wirusów rakotwórczych z grupy retrowirusów. Inne wykrywano stwierdzając ich amplifikację (powielenie) lub translokację (przemieszczenie na inne miejsce chromosomu) w różnych nowotworach. Bardzo wiele z tych genów jest związanych z transdukcją sygnału - przenoszeniem informacji od otoczenia do wnętrza komórki; kodują one (w formie niezmutowanej - jako protoonkogeny) czynniki wzrostowe i ich receptory, różne kinazy przekazujące sygnały w komórce i czynniki transkrypcyjne.
Wiele genów supresorowych wykrywano, poszukując mutacji w rodzinach obarczonych predyspozycjami do różnych typów nowotworów. W pewnym uproszczeniu, osoba przychodząca na świat z mutacją w jednym genie supresora ma o jeden etap mniej do przebycia po to, by pojawił się u niej nowotwór. Produkty najbardziej znanych genów z tej rodziny - RB i p53 - są też obiektami ataku rakotwórczych wirusów, których materiałem genetycznym jest DNA. Białka kodowane przez te dwa geny są podstawowymi regulatorami cyklu komórkowego. Produkt genu p53 odgrywa też ważną rolę w procesie apoptozy; w tym procesie, który stanowi zabezpieczenie przed nienormalnością, komórka, w której są obecne jakieś defekty (np. na poziomie DNA) powinna popełnić "samobójstwo" - czyli właśnie apoptozę.
Produkty innej grupy genów biorą udział w procesach naprawy DNA - m.in. naprawy przez wycinanie, naprawy nie pasujących do siebie zasad itp.
Od szeregu lat stwierdzono jeszcze jeden element, który jest zmieniony w komórkach około 85% nowotworów. Telomeraza, enzym odpowiedzialny za odbudowywanie końców chromosomów po ich nieuniknionym skracaniu się po podziałach komórkowych, jest nieaktywna w większości normalnych dojrzałych komórek (choć jest aktywna np. w komórkach linii zarodkowych, komórkach macierzystych szpiku itp.), ale staje się czynna w przeważającej większości nowotworów.
Nasuwa się pytanie, jaka jest minimalna liczba zmian, które muszą zajść po to, by normalna komórka stała się komórką nowotworową. Niedawno okazało się, że jest to zmutowanie genu RAS, wprowadzenie genu wirusa SV40 T (którego produkt unieczynnia p53 i Rb) i uaktywnienie telomerazy. To daje komórki, które powodują nowotwory u myszy. Tym niemniej może to nie być takie proste - bardzo podobny eksperyment, gdzie zamiast T z SV40 zastosowano geny wirusa brodawczaka HPV16 (E6 i E7) które też unieczynniają p53 i pRB, nie doprowadził do powstania komórek o cechach komórek nowotworowych. Co więcej, badania nowotworów jelita grubego analizujące globalne zmiany w DNA sugerują, że nawet we wczesnych stadiach powstawania nowotworu w komórkach zachodzi bardzo wiele - około 11 tysięcy - różnych zmian genetycznych. Oczywiście nie wszystkie muszą być potrzebne do powstania nowotworu, ale czy naprawdę wystarczy tak mało zmian?
Inne pytanie brzmi: czym się różni pod względem swoich właściwości komórka nowotworowa od normalnej? Według Hanahana i Weinberga są cztery zmiany podstawowe (ucieczka przed apoptozą, uniezależnienie się od sygnałów wzrostowych z zewnątrz, niewrażliwość na sygnały z zewnątrz związane z hamowanie m wzrostu, i nieograniczona zdolność do replikacji) oraz dwie dodatkowe - zdolność do powodowania angiogenezy (czyli ukrwienia; bardzo ważne przy guzach litych, które bez tego mają bardzo ograniczone możliwości rozrostu) oraz zdolność do inwazji zdrowych tkanek i tworzenia przerzutów.
Znamy już bardzo wiele genów związanych z powstawaniem nowotworów. Ostatnio dwa doniesienia dotyczą uszkodzeń genów związanych z mitochondriami - zarówno kodowanych w DNA jądrowym, jak i zlokalizowanych w samym mitochondrialnym DNA.
Gen jądrowy koduje część enzymu - oksydoreduktazy bursztynian-ubichinon. Mutacje w tym genie prowadzą do rodzinnego powstawania przyzwojaków (paraganglioma) - niezłośliwych nowotworów głowy i szyi. Jest to pierwszy gen kodujący białko mitochondrialne, którego mutacje powodują rodzinną postać nowotworu.
Mutacje w mitochondrialnym DNA wykryto w nowotworach jelita grubego. Mutacje te są różne, ale wykryto je w siedmiu z dziesięciu badanych guzów, chociaż nie były obecne w normalnych tkankach przylegających do guza. Ze względu na kluczową rolę mitochondriów w procesie apoptozy być może te mutacje w jakiś sposób wpływają na podatność komórek na apoptozę.
Obecnie do badania nowotworów zaczyna się stosowanie technologię "chipów" z DNA do badania ekspresji genów w tkankach normalnych i nowotworowych. Ma to szanse określić (także na poziomie RNA) jakie geny są odczytywane w poszczególnych typach nowotworów i czym ich ekpresja różni się od odpowiednich normalnych tkanek.
Podsumowując: po to, by z normalnej komórki powstała komórka nowotworowa, musi zajść w niej szereg zmian w kilku genach lub w większej ilości genów kontrolujących procesy podziału.
Prof. Ewa Bartnik pracuje w Zakładzie Genetyki Uniwersytetu Warszawskiego i Instytucie Biochemii i Biofizyki PAN w Warszawie.
Bibliografia
Baysal BE i wsp.: Mutations in SDHD, a mitochondrial complex II gene, in hereditary paraganglioma. Science 287, 848-851 (2000).
Brown MA, Solomon E: Studies on inherited cancers: outcomes and challenges of 25 years. Trends Genet. 13, 202-206 (1997).
Cavalli LR, Liang BC: Mutagenesis, tumorigenicity, and apoptosis: are the mitochondria involved? Mut Res 398, 19-26 (1998).
Cleaver JE, Hultner ML: Transcription-related human disorders. Am J Human Genet 56, 1257-1261 (1995).
Hahn WC, Counter CM, Lundberg AS, Beijersbergen RL, Brooks MW, Weinberg RA: Creation of human tumour cells with defined genetic elements. Nature 400, 464-468 (1999).
Hanahan D, Weinberg RA: The hallmarks of cancer. Cell 100, 57-70 (1999).
Kinzler KW, Vogelstein B.: Lessons from hereditary colorectal cancer. Cell 87, 159-170 (1991).
Morales CP i wsp.: Absence of cancer-associated changes in human fibroblasts immortalized with telomerase. Nature Genet 21, 115-118 (1999).
Polyak K i wsp.: Somatic mutations in the mitochondrial genome of colorectal tumors. Nature Genet 20, 291-293 (1998).
Stoler DL i wsp.: The onset and extent of genetic instability in sporadic colorectal tumor progression. Proc Natl Acad Sci USA 96, 15121-15126 (1999).
Strausberg RL i wsp.: The cancer genome anatomy project - building an annotated gene index. Trends Biochem Sci 16, 103-106 (2000).
Ross DT i wsp.: Systematic variation in gene expression patterns in human cancer cell lines. Nature Genetics 24, 227-235 (2000).
Post został pochwalony 0 razy
|
|
